Сравнительное исследование сухого и мокрого шлифования сверху вниз для подготовки микрокристаллической суспензии

I. ВВЕДЕНИЕ

Эта статья относится к теме применения дробилки воздушного потока, микроструйного гомогенизатора, полный текст в общей сложности 15 600 слов, чтение занимает около 60 минут.

резюме

Метод измельчения сверху вниз широко используется в фармацевтической промышленности для микроопыления исходных лекарственных средств (API) из - за его масштабируемости и простоты коммерциализации по сравнению с методом снизу вверх. Это исследование сравниваетПневматическое измельчение (сухое измельчение) и микроструйная технология (мокрое измельчение)Применение при измельчении индомексина и нафталина. Экспериментальная схема была построена с использованием метода экспериментального проектирования (DoE), и были определены ключевые параметры, влияющие на средний размер частиц API. Цель исследования состояла в том, чтобы подготовить суспензию с одним и тем же API, комбинацией добавок, концентрацией и гранулометрией с помощью двух методов, и были изучены стабильность частиц, твердые формы и формы полученной суспензии. Оба метода успешно подготовили суспензию в твердой форме с частицами в диапазоне от 1 до 10 мкм для API. В этом исследовании определены ключевые параметры измельчения частиц до целевого размера частиц, а также схемы производства микрокристаллов и выделены различия между двумя подходами.

Ключевые слова:

Активные фармацевтические компоненты, измельчение воздушного потока, микроструйная технология, микрокристаллическая суспензия, стабильность, экспериментальный проект

II. Общие рамки

Общая структура этой статьи выглядит следующим образом:

III. ВВЕДЕНИЕ

Целью данного исследования является систематическое сравнениеСухой метод (измельчение воздушного потока) и мокрый метод (микроструя)Совокупная эффективность двух методов & quot; сверху вниз & quot; при подготовке взвешенных частиц для труднорастворимых лекарственных препаратов (индомексин и нафталин).

Используя метод экспериментального проектирования (DoE), исследование будет углубленно исследовать влияние различных механизмов измельчения (сухой метод основан на силе столкновения и сдвига, эффект мокрой суперпозиции дырок) на ключевые свойства массы частиц API, включая: (1) точность управления и стабильность распределения частиц (PSD); Риск поликристаллической трансформации и стабильность твердой формы; Изменения морфологических характеристик частиц; Различия в физической стабильности при длительном хранении. Результаты исследований обеспечат критически важную информационную поддержку для научного отбора методов грануляции в фармацевтической промышленности на основе целевых свойств продукта, таких как способность к повторной дисперсии инъекционных суспензий, растворимость пероральных препаратов, а также для разработки стандартизированных процессов гранулирования труднорастворимых лекарственных средств.

IV. Основные процессы

Производство микрокристаллической суспензии с использованием технологии измельчения потока

измельчительное оборудование

Оборудование: Использовать дисковую дробилку воздушного потока, используя азот (Nneneneed) в качестве абразивного газа.

Параметры измельчения

Скорость подачи материала API контролируется прецизионным питателем (MFR, 0,5 - 20 г / мин), а давление шлифования контролируется путем регулирования расхода газа (GFR, 2,2 - 9,2 м³ / ч). Частицы ускоряются через сопло, в шлифовальной полости происходит столкновение и дробление, которое в конечном итоге собирается мешковым фильтром.

Способ приготовления

Метод: сухой порошок API, полученный в результате измельчения воздушного потока, постепенно добавляется в водный раствор, содержащий стабилизаторы (10 мг / мл Poloxamer 407 и 20 мг / мл Tween 20).

Процесс дисперсии: сначала используется магнитное перемешивание (1000 rpm, 1 час) для предварительной увлажнения и дисперсии, а затем мощное рассеивание с использованием дисперсионного гомогенизатора с высоким сдвигом (3000 rpm, 2 минуты) для разрушения возможных агрегатов, в результате чего образуется однородная суспензия с концентрацией API 200 мг / мл.

Хранение образцов

Приготовленная суспензия помещается в стеклянные флаконы и запечатывается для последующего исследования стабильности.

Производство микрокристаллической суспензии с использованием микроструйной технологии

Предварительная обработка

Исходный порошок API (индомексин или нафталин) рассеивается в водном растворе, содержащем стабилизатор (10 мг / мл Poloxamer 407 и 20 мг / мл Tween 20), при концентрации API 200 мг / мл.

Процесс дисперсии соответствует фазе распределения жидкости методом измельчения воздушного потока: сначала магнитное перемешивание (1000 rpm, 1h), а затем высокая дисперсия сдвига (3000 rpm, 2 мин) для обеспечения того, чтобы первоначальная суспензия была равномерной без большого скопления.

Микроструйная гомогенизация

Оборудование: микроструйный гомогенизатор Высота

Параметры однородности

Среднее давление: максимальное давление 30000 psi (около 2000 бар)

Интерактивная полость: Z - образная полость с минимальным диаметром канала 87 мкм

Контроль температуры: охлаждение материала с помощью водяной / ледяной ванны, строгий контроль температуры на входе (10 - 20°C) и на выходе (5 - 15°C) для устранения влияния высокой температуры, создаваемой давлением, на стабильность API

Хранение образцов

Приготовленная суспензия помещается в стеклянные флаконы и запечатывается для последующего исследования стабильности.

Признаки частиц

V. Итоги и обсуждение

измельчение потока

Успешное осуществление контроля размеров частиц:: С помощью метода DOE удалось уменьшить гранулы индомексина и нафталина до целевого диапазона (1 - 10 мкм).

Диапазон экспериментальных параметров:: Скорость подачи материала (MFR) составляет 0,5 - 20 г / мин, расход газа (GFR) - 2,2 - 9,2 м³ / ч.

Ключевые технологические параметры:: Статистический анализ показывает, что GFR (отрицательная корреляция) и MFR (положительная корреляция) оказывают значительное линейное влияние на средний диаметр частиц (dv50), и взаимодействие между ними также чрезвычайно важно. Влияние самого типа API статистически незначительно.

Связь между энергией и размерами частиц:: При комбинации низкого MFR (0,5 г / мин) и высокого GFR (9,2 м³ / ч) (то есть вход энергии высокой удельной доли) были получены самые тонкие частицы (например, эксперименты 1, 6, 18). В отличие от этого, высокий MFR и низкий GFR (энергия с низким удельным отношением) приводят к неадекватному шлифованию (например, эксперименты 3, 11, 14).

Формы и твердые формыSEM показывает, что после измельчения гранулы становятся нерегулярными, но по сравнению с сырьем DSC и XRPD подтверждают, что аморфные или поликристаллические преобразования не происходят даже при высокоэнергетическом входе, что позволяет поддерживать стабильные кристаллы API.

Технология микроструй

Эффективное уменьшение размера частиц:: При фиксированном максимальном давлении (30 000 psi) требуется всего 5 циклов (RN = 5), чтобы уменьшить гранулу суспензии обоих API до целевого диапазона (1 - 10 мкм).

Процесс простой, но ограниченный.:: По сравнению с тем, что измельчение воздушного потока должно оптимизировать несколько параметров, технология микроструй в основном контролирует размер частиц путем регулировки RN, и процесс проще. Тем не менее, он имеет строгие требования к зернистости подачи, что приводит к тому, что индомезиновое сырье должно быть предварительно обработано воздушным потоком измельчения.

Стабилизация в твердой форме:: Как и в случае измельчения воздушного потока, микроструйная технология не вызвала поликристаллического сдвига API.

Исследование стабильности

Основной вывод: значительные различия в стабильности

Исследование показало, что технология производства является ключевым фактором, влияющим на физическую стабильность суспензии.

Взвешенная жидкость для измельчения воздушного потока (JM) продемонстрировала отличную физическую стабильность во всех тестовых условиях, а изменение размеров частиц (dv10, dv50, dv90) и пролетов (Span) со временем не имеет значительного статистического значения.

Микроструйная (MZ) суспензия, особенно стабильная нафталиновая суспензия (MZ - N - PT) с использованием Poloxamer 407 / Tween 20, демонстрирует значительный рост зернистости (p - value < 0,05) при всех температурах (5°C, 25°C, 40°C).

Основные выводы и наблюдения:

Проблема микроструйной суспензии:

Взвешенная жидкость MZ - N - PT: при 25°C и 40°C значительно увеличены dv10, dv50, dv90; При 5°C значительно увеличились также DV50 и DV90.

Взвешенная суспензия MZ - I - PT (индомексин): при 25°C и 40°C dv10 значительно увеличивается, а Span (ширина распределения) значительно расширяется при всех температурах, что указывает на то, что распределение частиц становится более неравномерным.Вариант улучшения стабильности: при замене стабилизатора нафталиновой микроструйной суспензии на PVP K30 (т.е. суспензии MZ - N - PV) рост частиц исчезает, что указывает на то, что выбор стабилизатора имеет решающее значение для технологии микроструй.

Стабильность кристаллической формы: ни одна из суспензий не претерпела поликристаллического сдвига в течение 28 дней хранения, и XRPD подтвердила, что API сохраняет свою стабильную кристаллическую форму.

Анализ механизмов нестабильности:

Исследование исследует коренные причины нестабильности микроструйной суспензии и предлагает несколько возможных механизмов:

• Оствальд - спекание (Ostwald Ripening): Более высокие входы энергии в микроструи могут генерировать субмикронные частицы (например, DV10 < 1 мкм от MZ - I - PT). Эти мелкие частицы имеют более высокую растворимость, растворяются и вновь осаждаются на поверхности крупных частиц, что приводит к увеличению среднего размера частиц. Дополнения могут неожиданно увеличить растворимость API, усугубляя этот процесс.

• Поверхностные дефекты и энергия: высокоэнергетический вход микроструи может привести к тому, что частицы будут генерировать больше поверхностных дефектов или неупорядоченных областей, которые имеют более высокую энергию и легче растворяются, обеспечивая движущую силу для созревания.

• Десорбция стабилизатора: сила сдвига высокого давления может препятствовать эффективной адсорбции стабилизатора (Poloxamer 407 / Tween 20) на поверхности частицы или приводить к ее десорбции, что снижает электростатическое или пространственное стабилизирующее действие и облегчает накопление и рост частиц.

• Доказательство SEM: SEM - изображения нестабильной суспензии (MZ - N - PT) наблюдали нерегулярный рост частиц и морфологические нарушения (например, агрегаты, поверхностные дефекты), что дает интуитивное доказательство вышеуказанного механизма.

VI. ВЫВОДЫ

В этом исследовании с помощью систематического сравнения измельчения воздушного потока (сухого метода) и микроструйной технологии (мокрого метода) для подготовки индомексина и нафталиновой суспензии частиц было обнаружено, что, хотя оба метода могут успешно подготовить 1 - 10 мкм и поддерживать суспензию стабильного кристаллического типа препарата, ключевым отличием является устойчивость продукта: измельчение воздушного потока путем точного контроля потока газа и скорости подачи, полученная суспензия значительно лучше с физической стабильностью и более широкая совместимость вспомогательных материалов; Хотя технология микроструй имеет высокую эффективность управления гранулометрией, ее высокоэнергетический вход может легко привести к грубому или созреванию Оствальда, проблема стабильности больше. Поэтому, если целевой продукт требует долгосрочной стабильности (например, препараты длительного действия), измельчение воздушного потока является более надежным вариантом.

Список литературы

[1] Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N, Padrela L, et al. Сравнительное исследование сухих и влажных подходов к фрезерованию сверху вниз для подготовки суспенсий микрочастиц [J]. Powder Technology, 2023, 428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829.

Комплексное решение для ингаляции гранул

Комплексное решение для выравнивания микроструй