Сравнительное исследование методов & quot; сверху вниз & quot; и & quot; снизу вверх & quot; при подготовке микронано - суспензии

I. ВВЕДЕНИЕ

Эта статья относится к теме применения микроструйного гомогенизатора, полный текст 6500 слов, чтение занимает около 20 минут.

резюме

Данная система сравнивается.Сверху вниз (метод гомогенизации микроструй) и снизу вверх (метод ультразвукового осаждения)Обе технологии обеспечивают технологические характеристики и стабильность микронано - суспензии ибупрофена и оценивают различия в производительности различных стабилизаторов, включая SLS, PVP, Pluronic Series, Tween 80 и различные модели HPMC. Исследования показывают, что оба метода демонстрируют схожие результаты с точки зрения начального диаметра частиц и краткосрочной стабильности, при этом стабилизаторы класса HPMC имеют хорошие результаты с точки зрения уменьшения размера частиц и поддержания стабильности; Размер частиц микроструйного метода тесно связан с растворимостью препарата в стабилизаторе, в то время как закон осаждения в большей степени зависит от значения HLB стабилизатора. Растворимость оказалась ключевым фактором, влияющим на процесс созревания Оствальда и рост частиц в процессе хранения. Это исследование обеспечивает теоретическую основу для разумного выбора стабилизаторов на различных технологических путях.

ключевое слово

Микроструйная гомогенизация; Осаждение; Наномеханические суспензии; Стабилизаторы; Растворимость; гидрофильное равновесие

II. Общие рамки

III. ВВЕДЕНИЕ

В последние годы быстрое развитие технологий, таких как высокопроизводительный скрининг и комбинированная химия, породило большое количество высокорастворимых и низкорастворимых в воде кандидатов на лекарства, низкое пероральное биологическое использование которых стало основным узким местом в разработке препаратов. Наносульфанные суспензии обеспечивают эффективную стратегию для повышения эффективности доставки нерастворимых лекарств, значительно увеличивая скорость растворения лекарств по отношению к площади поверхности. В этом исследовании ибупрофен используется в качестве модельного препарата, система сравнивает преимущества и недостатки двух методов подготовки нано - суспензии сверху вниз (метод гомогенизации микроструи) и снизу вверх (метод ультразвукового осаждения), уделяя особое внимание влиянию различных стабилизаторов на характеристики частиц, стабильность и явление созревания Оствальда, чтобы обеспечить теоретическую основу и практическое руководство для оптимизации процесса нанопрепаратов и рационального проектирования стабилизаторов.

IV. Основные процессы

V. Представление данных

VI. Итоги и обсуждение

Ультразвуковое осаждение (метод снизу вверх)

Гибридная суспензия ибупрофена, подготовленная методом ультразвукового осаждения, в основном образует игольчатые частицы и поэтому должна быть представлена с использованием взвешенного по прочности распределения диаметра частиц. Результаты показали, что, за исключением нескольких образцов HPMC, средний размер частиц, полученных большинством стабилизаторов, превышает 1 мкм (строго говоря, за пределами нанометрового диапазона).

Среди них HPMC K3 показал наилучшую производительность, получив минимальный средний диаметр частиц 702 ± 106 нм, в то время как полоксам F - 68 показал наихудший эффект со средним диаметром частиц 1282 ± 51 нм.

Распределенный анализ показывает, что только стабилизаторы класса HPMC могут стабилизировать значительную долю (25%) частиц ниже 500 нм, значения X50 для всех стабилизаторов меньше 1 мкм, а значения X99 менее 5 мкм, что указывает на то, что, хотя этот метод может готовить микрометровую суспензию, достижение реального наноуровня по - прежнему является сложной задачей, в том числе стабилизаторы класса HPMC демонстрируют превосходный наноэффект и стабилизирующую способность.

Метод гомогенизации микроструй

Гибридная суспензия ибупрофена, подготовленная методом гомогенизации микроструи, образует нерегулярные частицы, и ее общий нанохимический эффект лучше, чем ультразвуковое осаждение, средний размер частиц меньше. Стабилизаторы типа гидроксипропилцеллюлозы (HPMC) показали наилучшую производительность, успешно снизив диаметр частиц ниже 1 мкм, а значение X25 для всех составов HPMC составляет менее 500 нм. Примечательно, что в суспензии, приготовленной из декаалкилсульфата натрия (SLS), Твена 80 (Tween 80) и полоксамера F - 127 (Pluronic F - 127), наблюдается аномальное увеличение диаметра частиц, что тесно связано с высокой растворимостью препарата в растворах этих стабилизаторов, что предполагает возможность созревания Остервальда. Результаты показывают, что, хотя микроструйный метод может эффективно нанофицировать, выбор стабилизатора должен учитывать его влияние на растворимость лекарств, чтобы избежать роста частиц, в то время как HPMC демонстрирует превосходные и стабильные свойства в обоих подходах.

Потенциал Зеты

Гибрид ибупрофена, приготовленный двумя методами, имеет сходные потенциальные характеристики Zeta, что указывает на то, что характеристики заряда на поверхности частицы в основном зависят от типа стабилизатора, а не от процесса подготовки. Двенадцать алкилсульфат натрия (SLS) в качестве стабилизатора ионного типа, так что поверхность частицы имеет сильный отрицательный заряд (от - 60,70 до - 65,00 мВ), в основном через механизм электростатической стабилизации; В то время как неионные стабилизаторы, такие как поливинилпирролидон (ПВП), полоксам, Твен - 80 и гидроксипропилцеллюлоза (HPMC), действуют через механизмы пространственной стабилизации с более узким диапазоном потенциалов Zeta (от - 25 мВ до + 2 мВ). Стоит отметить, что стабилизаторы класса HPMC эффективно маскируют отрицательный заряд самих частиц ибупрофена (потенциал Zeta близок к нулю), доказывая, что они образуют наиболее полный и плотный адсорбционный слой, который напрямую связан с их лучшими характеристиками, показанными в исследованиях стабильности.

Эффект стабилизатора

Гидроксипропилцеллюлоза (HPMC) демонстрирует превосходный стабилизирующий эффект при обоих методах приготовления: гидрофобные группы на основе метиленоксида в молекулах достигают сильной адсорбции за счет гидрофобного взаимодействия с поверхностью частиц ибупрофена, в то время как гидрофильная цепь простирается до водной фазы, обеспечивающей пространственную стабильность. Исследование показало, что критерии отбора стабилизаторов варьируются в зависимости от метода приготовления: эффект стабилизатора при ультразвуковом осаждении положительно коррелирует с его гидрофильным маслянистым балансом (HLB более благоприятным), в то время как эффект стабилизатора при микроструйной гомогенизации тесно связан с растворимостью препарата в нем (чем ниже растворимость, тем лучше). Такие параметры, как поверхностная энергия и угол контакта, не имеют четкой корреляции с стабилизирующим эффектом, но результаты потенциала Zeta показывают, что HPMC может формировать наиболее полное покрытие поверхности, что напрямую связано с его стабилизирующими свойствами. Это исследование обеспечивает важную основу для рационального выбора стабилизаторов при различных методах подготовки.

Для определения влияния свойств стабилизатора на образование ибупрофена микрон / нано - суспензии были рассмотрены различные свойства стабилизатора, такие как их влияние на поверхностное натяжение, угол контакта, растворимость ибупрофена, поверхностную энергию и гидрофильный баланс (HLB). Попытайтесь связать поверхность препарата с поверхностью различных стабилизаторов, чтобы помочь в выборе стабилизаторов нано - суспензии. Однако корреляции между поверхностной энергией и способностью образовывать нано - суспензию не наблюдалось. Таким образом, из этих свойств только значения HLB различных стабилизаторов и их влияние на растворимость ибупрофена были дополнительно рассмотрены для сравнения с полученными данными о диаметре частиц.

В таблице показаны значения HLB для различных неионных стабилизаторов, используемых в исследовании. Сравнение SLS невозможно, так как система HLB не определяет функции ионов поверхностно - активных веществ. HLB является мерой гидрофильности и липофильности молекул стабилизатора. Чем ниже значение HLB, тем сильнее липофильность стабилизатора и наоборот. Липофильные (гидрофобные) молекулы должны демонстрировать более высокую вероятность взаимодействия с гидрофобными частицами ибупрофена для достижения меньшего размера частиц. Положительная корреляция между диаметром частиц и неионным стабилизатором HLB была получена в случае суспензии, подготовленной с использованием метода & lt; & lt; снизу вверх & gt; & gt; (рис. 4a). Однако в отношении суспензии, подготовленной методом гомогенизации микроструй, такая корреляция не была получена (рис. 4b)

Различия в поведении стабилизаторов в различных условиях обработки могут быть объяснены сходными свойствами некоторых аспектов технологии осаждения с образованием эмульсии (для чего в основном разработана система HLB), поскольку частицы образуются из раствора через фазовую несовместимость. Однако значение HLB вряд ли будет доминировать в нано - суспензии, подготовленной с помощью метода гомогенизации микроструй. Размеры частиц, полученные методом гомогенизации микроструй, по - видимому, коррелируют с растворимостью ибупрофена (25°C) в различных растворах стабилизатора (рис. 5 и 6). Стабилизаторы с минимальным воздействием на внутреннюю растворимость ибупрофена в воде (0049 мг / мл) (PVP K - 30, Pluronic F - 68 и HPMC) приводят к более низким средним размерам частиц по сравнению с стабилизаторами, которые значительно увеличивают растворимость ибупрофена (SLS, Tween 80 и Pluronic F - 127).

Стабильность хранения

Исследования стабильности хранения показали, что составы на основе гидроксипропилцеллюлозы (HPMC) сохраняют стабильность диаметра частиц в течение 7 дней при 4°C и 25°C, в то время как суспензия, подготовленная другими стабилизаторами, имеет разную степень увеличения диаметра частиц. Двенадцать алкилсульфат натрия (SLS), Твен - 80 и полошам F - 127, благодаря значительному повышению растворимости ибупрофена, увеличение размера частиц в основном связано с механизмом созревания Оствальда; В то время как поливинилпирролидон (PVP K - 30) и полоксам F - 68 накапливаются частицы из - за неполного покрытия поверхности. Исследование показало, что высокие температуры (25°C) значительно ускоряют нестабильные процессы, в то время как HPMC имеет как низкий эффект растворения, так и превосходную пространственную стабилизацию, демонстрируя наилучшую стабильность хранения. Результаты показали, что ингибирование созревания Оствальда и достижение полного поверхностного покрытия являются ключевыми факторами для обеспечения стабильности нано - суспензии.

VI. ВЫВОДЫ

• Как нисходящие, так и нисходящие процессы дают сходные исходные препараты с сопоставимой краткосрочной стабильностью.

• Значение HLB стабилизатора может помочь в выборе стабилизатора для восходящего (ультразвукового осаждения) процесса, который в основном является вариантом технологии эмульсии.

• В нисходящем (микроструйной гомогенизации) процессе препарат играет ведущую роль в растворе стабилизатора.

• Для препаратов, изготовленных двумя способами обработки, существует связь между растворимостью препарата в растворе стабилизатора и стабильностью диаметра частиц, наблюдаемой во время хранения. Это означает, что созревание Оствальда играет важную роль в стабильности нано - суспензии. Поэтому при приготовлении наносуспензии следует использовать только стабилизаторы, которые оказывают минимальное / незначительное влияние на растворимость препарата.

• Пространственного стабилизирующего эффекта с использованием HPMC достаточно, чтобы стабилизировать ибупрофен микрон / нано - суспензию в течение 7 дней, что обеспечивает достаточное время для дальнейшей обработки препарата.

• Данные показывают, что молекулы HPMC хорошо взаимодействуют с поверхностью ибупрофена и приводят к оптимальному поверхностному покрытию. Это может быть основной причиной его превосходной производительности в исследованиях стабильности. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования конкретных взаимодействий между HPMC и ибупрофеном.

Список литературы

[1] Верма С, Гохале Р, Бургесс Д. Дж. Сравнительное исследование подходов сверху вниз и вниз вверх для подготовки микро/наноспенсий[J]. Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.

Комплексное решение для выравнивания микроструй