I. ЗАКОНОДАТЕЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
В то время как GMP ссылается на методы тестирования в фармацевтической промышленности в соответствии с ISO, правила контроля за микробиологическим загрязнением ISO 14698 - 1 ссылаются на микробиологический мониторинг для оценки эффективности сбора данных (Collection efficiency), высокоэффективные методы сбора проб и оборудование для отбора проб позволяют получить более репрезентативные данные. Для сред с низкой биологической нагрузкой, например для сред уровней А и В, активный отбор проб зоопланктона следует проводить чаще, чем пассивный отбор проб.
Для оценки эффективности сбора проб микроорганизмов были разработаны руководящие указания. Существующий стандарт ISO 14698 2003 делит эффективность сбора на физическую и биологическую, в то время как физическая эффективность сбора больше зависит от способности метода отбора проб собирать переносимые частицы воздуха, в то время как биологическая эффективность сбора проб больше зависит от того, может ли пробоотборник или метод отбора проб обеспечить выживаемость переносимых частиц при их сборе.
II. Эффективность отбора проб оседающих бактерий
При пассивном отборе проб на основе гравитационного притяжения эффективность сбора составляет 0106 CFU / ч для активных частиц диаметром 12 микрон, оседающих на 9 см, и 0256 CFU / ч для отбора проб, оседающих на 14 см. Для активных частиц диаметром 1 мкм, оседающих на чашку отбора проб размером 9 см, эффективность сбора составляет 0008 CFU / ч. Если максимальная концентрация zui в зоне А составляет 1 CFU / m3, то для обнаружения значимых данных (1 CFU) в среде с низкой нагрузкой на биологическое загрязнение необходимо, чтобы 9 - сантиметровая чашка была подвергнута воздействию проб в зоне А в течение 1250 часов (что эквивалентно 52 дням).
Таким образом: седиментационные бактерии « являются слишком нечувствительным методом выборки», а « седиментационные бактерии лучше отражают эффект осаждения переносимых бактериальных частиц и более чувствительны только при выборке больших плоских чашек (например, 14 см) или нескольких чашек проб». Эффективность сбора частиц размером 1 микрон при активном отборе проб в 2250 раз выше чем при пассивном отборе размером 9 см. Для отбора проб микроорганизмов в ламинарной среде класса А рекомендуется применять более чувствительные методы отбора проб.
Методы отбора проб, такие как седиментационные бактерии, могут использоваться в качестве дополнения к микробиологическому отбору проб в среде класса C и D для неасептических процессов с более высокой относительной микробной нагрузкой и могут использоваться вместе с методом отбора проб зоопланктона. Для среды класса A, B, метод отбора проб зоопланктона лучше подходит в качестве более эффективного метода отбора проб.
Риски в повседневном мониторинге
Как вы знаете, проект Приложения I по стерильному производству GMP в Европейском Союзе был опубликован 24 декабря 2017 года, и очень важные изменения заключаются в следующем:
a) Число упоминаний о микроорганизмах и связанных с ними терминах увеличилось в два раза (23 в первоначальном приложении и 68 в новом проекте)
b) Ссылка на риск была увеличена почти в четыре раза (в первоначальном добавлении упоминается 20, а в новом проекте - 92).
Таким образом можно понять что требования регулирующих органов в отношении микроорганизмов и рисков носят беспрецедентный характер. Среди них для ежедневного мониторинга, новое Приложение 9.7 указывает, что местоположение мониторинга активных частиц (микроорганизмов) в зоне А должно быть местом с самым высоким риском загрязнения от асептического производства, например, стерильные поверхности, открытые клеевые пробки контейнера и так далее. В статье 9.29 упоминается, что метод отбора проб активных частиц (микроорганизмов) не должен представлять никакого риска загрязнения для фармацевтического производства (Reference 2). Таким образом, мы можем видеть идеи регулирующих органов, которые считают, что микробиологический мониторинг важен и что использование ненадлежащих методов отбора проб может негативно повлиять на производственную среду.
Это дилемма нашей отрасли. Ранее многие компании, которые не могли найти подходящий микробиологический метод, опасались, что частая замена плоской чашки для отбора проб зоопланктона может привести к загрязнению фармацевтической среды, поэтому решили не проводить активный микробиологический мониторинг (зоопланктон). С развитием современной фармацевтической промышленности мы осознали необходимость улучшения нашей оценки рисков и идентификации рисков для методов отбора проб микроорганизмов.
Метод седиментации бактерий может вызвать загрязнение окружающей среды, и мы знаем, что на поверхности седиментации много питательной воды, которая, вероятно, будет взорвана на стерильные поверхности, в контейнерах для таблеток, в жидкостях, вызывающих загрязнение и перекрестное загрязнение, между 10 и 20 микронами, когда седиментационные бактерии подвергаются воздействию критически важной производственной среды класса А.
Отбор проб зоопланктона Поскольку питательная среда относительно сухая, современная скорость отбора проб спроектирована для отбора проб с низкой скоростью потока, вы можете попытаться продлить время производства покрытия для отбора проб зоопланктона, не часто проводить введение замены чашки Петри. Обычно, принимая во внимание цель защиты воздушного потока в стратосферной среде класса А, мы также проводим динамическую выборку проб зоопланктона, чтобы убедиться, что воздух над пробоотборником отображается с постоянной скоростью и не загрязняет место.
Традиционный метод отбора проб микроорганизмов состоит в том, чтобы поместить весь пробоотборник в среду класса А, в то время как современные методы контроля стерильности требуют полной стерилизации любого материала и оборудования, входящего в класс А. Традиционный метод помещает пробоотборник в класс А, поскольку электрические компоненты внутренней платы пробоотборника не могут быть полностью стерилизованы, как правило, предприятия выбирают VHP или спирт для дезинфекции поверхности пробоотборника, не могут достичь полного эффекта стерилизации. В соответствии с требованиями ВОЗ по контролю за стерильными процессами фармацевтическим предприятиям рекомендуется выбирать микробиологические методы отбора проб, которые отделяют пробоотборник от пробоотборника, помещают его в класс А и могут быть предварительно подвергнуты высокотемпературной или химической стерилизации, в то время как пробоотборник находится в фоновой среде класса В. Таким образом, можно избежать воздействия пробоотборника на область А, которая не может быть полностью стерилизована.
заключение
Подводя итог, проверенный на эффективность метод отбора проб зоопланктона более эффективен по сравнению с методом отбора проб оседающих бактерий и подходит для использования в критических стерильных производственных средах с низкой биологической нагрузкой. Метод отбора проб для седиментации бактерий может быть использован в качестве дополнительного метода отбора проб зоопланктона в процессе производства, который может быть использован в относительно некритичной, с высокой биологической нагрузкой нестерильной среде и должен использоваться, чтобы избежать риска загрязнения, вызванного неправильным расположением или неправильной эксплуатацией. Независимо от используемого метода, местоположение, частота отбора проб, время покрытия проб и скорость потока проб должны определяться на основе оценки рисков производственного процесса.