1 Цель состоит в том, чтобы направлять и регулировать применение технологии стерильной фильтрации в производстве стерильных лекарственных средств, чтобы обеспечить безопасность, эффективность и стабильное качество стерильных лекарственных средств, в соответствии с « Правилами управления качеством производства лекарственных средств (пересмотренными в 2010 году) » и приложениями к настоящему руководству.
2. Определения
Стерилизационная фильтрация в этом руководстве относится к процессу удаления микроорганизмов из жидкости или газа с помощью физического удержания для удовлетворения требований к качеству, связанных с стерильными лекарственными средствами.
3. Сфера охвата
Это руководство включает в себя проектирование, выбор, проверку и использование стерильных фильтрационных систем и применяется на протяжении всего жизненного цикла стерильных лекарств от разработки процесса до производства на рынке.
4 Технология фильтрации и проектирование систем
4.1 Конструкция процесса фильтрации
При проектировании процесса фильтрации следует выбрать подходящий фильтр и определить параметры процесса в соответствии с свойствами фильтруемой среды и технологической целью.
Процедура стерилизационной фильтрации должна основываться на выборе стерилизационного фильтра размером 0,22 микрона (с меньшей апертурой или той же силой фильтрации) в соответствии с технологическими целями. Фильтры класса стерилизации 0,1 мкм обычно используются для удаления микоплазмов.
Микробиологический контроль всего процесса производства стерильных лекарственных средств, чтобы избежать микробного загрязнения. До окончательной стерилизации уровень микробного загрязнения в фильтруемой среде, как правило, составляет менее 10 cfu / 100 мл.
При выборе материала фильтра следует полностью изучить его совместимость с фильтруемой средой. Фильтры не должны негативно влиять на качество продукции из - за реакции с продуктом, высвобождения вещества или адсорбции. Стерилизационные фильтры не должны сбрасывать волокна, использование асбестосодержащих фильтров строго запрещено.
Разумная площадь фильтрующей мембраны должна быть оценена научными методами. Слишком большая площадь может привести к снижению урожайности продукции и увеличению затрат на фильтрацию; Слишком малая площадь фильтрации может привести к увеличению времени фильтрации, блокировке на полпути и даже к выводу продукта из эксплуатации.
Следует обратить внимание на рациональность структуры системы фильтрации, чтобы избежать мертвой точки гигиены. Импорт и экспорт фильтра имеют определенный ограничительный эффект. В соответствии с технологическими потребностями следует выбрать подходящий размер импорта и экспорта.
При выборе фильтра в соответствии с фактическими технологическими требованиями должны быть определены такие технологические параметры, как диапазон температуры фильтра, длительное время фильтрации, скорость потока фильтрации, условия стерилизации, диапазон перепада давления на входе и выходе или диапазон скорости потока фильтрации, и подтверждено, находятся ли эти параметры в допустимом диапазоне.
При выборе поставщика стерилизационных фильтров фармацевтические компании должны проверять документы проверки и сертификаты качества, предоставленные поставщиком, чтобы убедиться, что выбранный фильтр является стерилизационным фильтром. Производители фармацевтических препаратов должны управлять производителями стерилизационных фильтров в качестве поставщиков, таких как аудит документации или аудит на месте, заключение соглашений о качестве и контроле за изменениями продукции.
4.2 Конструкция системы фильтрации
При проектировании системы стерилизации необходимо в полной мере учитывать ограничения процесса стерилизации. Поскольку стерилизационные фильтры не могут полностью отфильтровать вирусы или микоплазмы, можно использовать термическую обработку и другие методы для восполнения недостатка стерилизационной фильтрации.
По мере возможности принимаются меры для снижения риска фильтрации и стерилизации, например, необходимо установить второй стерилизованный фильтр, который должен быть как можно ближе к месту наполнения. Фильтрация обычно осуществляется с помощью двух или более одинаковых или уменьшающихся отверстий, которые в совокупности называются последовательными фильтрами. В системе последовательной фильтрации, если перед окончательным стерилизационным фильтром добавляется стерильный фильтр и обеспечивается стерильность между двумя фильтрами, а также уровень микробного загрязнения, который контролирует предфильтрующую среду, как правило, меньше, чем эквивалент 10 cfu / 100 мл, этот случай называется избыточной фильтрационной системой. В системе избыточной фильтрации фильтр, близкий к точке наполнения, называется основным фильтром, а передний фильтр называется избыточным фильтром. После использования резервной системы фильтрации, если основной фильтр прошел тест на целостность, избыточный фильтр не должен быть проверен на целостность; Если тест на целостность основного фильтра не удался, резервный фильтр должен пройти тест на целостность. Другая система последовательной фильтрации - это система, которая, как было подтверждено в процессе фильтрации, требует серии (двух или более) стерилизационных фильтров для достижения стерилизационного эффекта, тогда эта серия фильтров считается стерилизационным элементом, который должен быть полностью проверен после использования.
Расположение фильтра должно быть спроектировано таким образом, чтобы учитывать высвобождение бактериального газа или жидкости, и в зависимости от объема продукта, длины трубопровода, удобства установки и стерилизации, чтобы подтвердить область и место установки фильтра.
При проектировании системы фильтрации следует учитывать удобство проверки целостности фильтра и риск микробного загрязнения системы. После стерилизации фильтр должен быть стерильным для газов и смывных жидкостей, контактирующих с системой вниз по течению.
При проектировании системы стерилизации необходимо в полной мере учитывать безопасность и удобство стерилизации системы. При использовании онлайновой стерилизации следует учитывать выбросы холодного воздуха и конденсата в системе, чтобы гарантировать, что температура в системе также достигнет ожидаемого значения F0. При использовании автономного метода стерилизации следует в полной мере учитывать риски, связанные с процессом передачи и установки. Например, следует обратить внимание на направление воздушного потока, процесс стерильной работы оператора, а также рассмотреть варианты подключения, такие как стерильные разъемы.
При использовании одноразовой фильтрационной системы, требующей предэксплуатационных испытаний на целостность или предварительной промывки, при проектировании необходимо учитывать следующие дополнительные факторы: прочность трубопровода вверх по течению, стерильность вниз по течению, достаточное пространство вниз по течению (например, установка стерильного барьерного фильтра или соответствующего объема стерильного мешка) для дренажа выхлопных газов. В случае использования одноразового стерильного соединительного устройства должно быть документально подтверждено отсутствие риска попадания микроорганизмов в загрязнение.
5. Проверка стерилизационной фильтрации
5.1 Обзор проверки стерилизационной фильтрации
Проверка фильтрации для стерилизации, описанная в настоящем руководстве, состоит из двух частей: подтверждения производительности самого фильтра и проверки процесса фильтрации. Подтверждение производительности стерилизационного фильтра и проверка процесса фильтрации, оба из которых трудно заменить друг друга, должны быть выполнены независимо.
Подтверждение производительности самого стерилизующего фильтра обычно выполняется производителем фильтра, основные элементы подтверждения включают в себя тест на перехват микроорганизмов, тест на целостность, тест на биобезопасность (тест на токсичность и тест на эндотоксин), тест на скорость потока, гидравлический тест, многократный тест на стерилизацию, тест на экстракт, тест на выброс частиц и тест на выпадение волокон.
Проверка процесса фильтрации - это процесс проверки, осуществляемый в сочетании с конкретными технологическими условиями для конкретных фильтруемых сред, которые обычно включают в себя испытания на бактериальное удержание, испытания на химическую совместимость, испытания на экстракт или выщелачивание, оценку безопасности и оценку адсорбции. Если после фильтрации продукт используется в качестве увлажняющей среды для проверки целостности, также должна быть проведена соответствующая проверка целостности продукта. Проверка процесса стерилизации может быть выполнена пользователем фильтра или доверенным испытательным органом (например, производителем фильтра или сторонней лабораторией), но пользователь фильтра должен в конечном итоге гарантировать, что эксплуатационные параметры и допустимые экстремальные значения в процессе фактического производства были покрыты во время проверки с соответствующими подтверждающими документами.
Документы проверки различных производителей фильтров, как правило, не заменяют друг друга, и документы проверки стерилизации одного и того же материала одного и того же производителя часто не могут быть напрямую взаимозаменяемы, если они не подкреплены разумными заявлениями или документами. Если в процессе производства два или более разных производителя предоставляют фильтры из одного и того же материала или разных материалов или фильтры из одного и того же материала (различные процессы пленки) одного и того же производителя, проверка должна проводиться отдельно.
5.2 Испытания на бактериальное удержание
Целью исследования по бактериальному перехвату является моделирование плохих условий в процессе фактической производственной фильтрации, которая фильтрует раствор продукта, содержащий определенное количество сложных микроорганизмов, или альтернативный раствор продукта, чтобы подтвердить способность бактерицидного фильтра удерживать микроорганизмы.
Дефектные псевдоодноклеточные бактерии (диаметр около 0,3 - 0,4 микрон, длина 0,6 - 1,0 микрон, должна быть единая, децентрализованная клетка) являются стандартным вызовом микробам в испытаниях на перехват бактерий в проверке фильтрации стерилизации. В некоторых случаях дефектные псевдоодноклеточные бактерии не могут представлять плохие условия, поэтому необходимо рассмотреть возможность использования других бактерий. При использовании других бактерий необходимо обеспечить, чтобы бактерия была достаточно мелкой, чтобы бросить вызов перехватывающим свойствам стерилизационного фильтра и представлять мелкие микроорганизмы, обнаруженные в продуктах и производственных процессах.
Использование фильтра или фильтра при проверке стерилизации зависит от цели проверки. Если целью испытаний на перехват микроорганизмов является проверка эффективности бактериального удержания конкретного мембранного материала в процессе фильтрации, использование фильтрующей мембраны отвечает потребностям. Фильтровая пленка, используемая в испытаниях на перехват микроорганизмов, должна быть такой же, как и материал фильтра *, используемый в фактическом производстве, и должна включать несколько партий (обычно три партии). По крайней мере одна партия должна быть фильтрующей пленкой с низкой точкой вспенивания (низкой спецификацией). Для выполнения плохих условий в испытаниях на микробиологические вызовы, как правило, требуется использование фильтрующих пленок, значения которых очень близки к пределу целостности фильтра, предоставленному производителем фильтра (например, не более 110% от стандартного предела целостности). Если фильтр с низкой точкой вспенивания не используется в проверке, то стандартная точка вспенивания фильтра раствора / сердечника, используемая в фактическом производстве, должна быть выше, чем небольшая точка вспенивания фильтра, фактически используемого в испытании на проверку.
В ходе испытаний на микробное удержание в качестве положительного контраста для каждого испытания должна быть выбрана фильтрующая пленка с апертурой 0,45 мкм. Чтобы оспорить размер микроорганизмов, необходимо иметь возможность проникать через фильтр 0,45 микрон, чтобы доказать, что он культивируется в нужном размере и концентрации. Испытательные фильтры 0,22 микрона (или 0,2 микрона) и контрольные фильтры 0,45 микрона в трех разных партиях должны проходить испытания параллельно в режиме онлайн в одной испытательной системе.
Там, где это возможно, микробиологическая вакцинация должна проводиться непосредственно в фармацевтических препаратах. Но фармацевтические и / или технологические условия сами по себе могут влиять на жизнеспособность оспаривающих микроорганизмов, поэтому прежде чем проводить эксперименты по перехвату бактерий, необходимо подтвердить жизнеспособность оспаривающих микроорганизмов в фармацевтических препаратах в технологических условиях, чтобы определить разумный метод бактериального вызова, то есть эксперимент по выживанию. Если испытания проводятся с использованием альтернативных растворов, необходимы разумные данные и объяснения. Продукты одного и того же семейства, т.е. продукты с одинаковыми компонентами и различными концентрациями, могут быть проверены методом оспаривания предельной концентрации. Температура фильтрации, время фильтрации, объем фильтрации и перепад давления или скорость потока могут повлиять на результаты испытаний на удержание бактерий.
5.3 Испытания на экстракт и выщелачивание
Выщелачивающие вещества присутствуют в конечных сырьевых лекарствах и лекарствах и обычно содержатся в экстрактах, но их трудно количественно или качественно определить из - за ограничений методов разделения и обнаружения, а также минимального количества выщелачивающих веществ. Данные об экстрактах должны быть получены в плохих условиях и использованы для оценки безопасности лекарств. Экстракт отражает большую вероятность выщелачивания, и независимо от того, проводятся ли испытания на выщелачивание или нет, важно проверить и оценить его.
Испытания на экстракт должны пройти полную оценку рецепта продукта (лекарства) до выбора модельного растворителя. Модельные растворители, используемые для тестирования, должны быть в состоянии имитировать фактическое назначение лекарств, при этом с фильтрами не должно быть проблем с химической совместимостью. Как правило, должны иметь те же или аналогичные физико - химические свойства, что и продукт, такие как pH, полярность или ионная прочность. Если используется модельный растворитель или способ слияния нескольких растворов, необходимо обеспечить разумное основание для выбора раствора.
Испытания на экстракт могут проводиться методом статического погружения или циркуляции, влияющими на такие факторы, как метод стерилизации, промывка, химические свойства фильтрующей жидкости, технологическое время, технологическая температура, отношение количества фильтрации к площади фильтрующей мембраны и т.д. Длительное время фильтрации, высокая температура фильтрации, многократные циклы паровой стерилизации, увеличение количества и дозы гамма - излучения могут привести к повышению уровня экстракта. Испытания на экстракт должны проводиться с использованием стерилизованного фильтра. Фильтры, используемые для испытаний, по возможности не подвергаются предварительной промывке.
Методы обнаружения экстракта и выщелачивания включают как количественные, так и качественные категории. Такие, как нелетучие остатки (NVR), ультрафиолетовый спектр, антифазная высокоэффективная жидкостная хроматография (RP - HPLC), инфракрасная спектроскопия преобразования Фурье (FTIR), газовая хроматография - масс - спектрометрия (GC - MS), жидкая хроматография - масс - спектрометрия (LC - MS), общий органический углеродный анализ (TOC) и т.д. Для обеспечения надежности аналитических методов требуется их проверка или подтверждение. Выбор того, какой метод анализа будет выбран, зависит от фактических лекарств и производственных процессов, а также от надлежащего изучения фильтров производителями фильтров.
После завершения испытаний на экстракт или выщелачивание результаты должны быть оценены с точки зрения безопасности по типу и содержанию фильтруемого экстракта или выщелачивающего вещества в сочетании с концентрацией, размером дозы, временем введения, маршрутом введения и т. Д. В конечной дозе препарата, чтобы оценить, существует ли риск безопасности экстракта и выщелачивающего вещества.
5.4 Испытания на химическую совместимость
Испытания на химическую совместимость используются для оценки химического воздействия фильтруемой среды на фильтрующее устройство в определенных технологических условиях.
Испытания на химическую совместимость должны охватывать весь фильтр, а не только фильтрующую пленку. Испытания должны быть сконструированы с учетом свойств фильтруемой среды, температуры фильтрации и времени контакта. Время фильтрации в процессе испытания должно достигать или превышать длительное технологическое время фактического производственного процесса, а температура фильтрации должна достигать или превышать высокую температуру производственного процесса.
Проекты испытаний на химическую совместимость обычно включают визуальный осмотр фильтра до и после контакта с фильтруемой средой; Изменение скорости в процессе фильтрации; Изменение веса / толщины фильтра; Изменение значений проверки целостности, таких как точка вспенивания до и после фильтрации; Изменение прочности фильтра на растяжение; Фильтр, зеркало, сканирование, подтверждение и т.д. Опираясь на полное понимание фильтрующей пленки и материала фильтра, следует комбинировать различные методы обнаружения, описанные выше.
5.5 Адсорбционные испытания
Процесс прилипания некоторых компонентов фильтруемой среды к фильтру может повлиять на состав и концентрацию фильтруемой среды. Адсорбционные материалы в фильтрах включают фильтрующую пленку, оболочку и поддерживающие материалы. На адсорбционный эффект могут влиять такие факторы, как скорость потока, время фильтрации, концентрация фильтруемой среды, концентрация консерванта, температура и pH.
5.6 Испытания на основе целостности продукта
Следует уточнить увлажняющую среду для проверки целостности фильтра после его использования. Если используемая увлажняющая среда является фармацевтической жидкостью, необходимо провести проверку соответствия стандарта полноты продукта, чтобы поддержать определение этого стандарта. Исследования, масштабируемые в лабораторных масштабах, являются частью испытаний на целостность продукта. Вторая часть - это регулярный мониторинг точки вспенивания продукта или тенденции потока диффузии продукта в реальных технологических условиях в рамках проверки.
5.7 Повторная проверка
После завершения проверки процесса фильтрации следует также периодически оценивать свойства продукта и технологические условия, чтобы определить, требуется ли повторная проверка. Любые изменения в продуктах, фильтрах, технологических параметрах и других переменных требуют оценки необходимости повторной проверки. По крайней мере (но не ограничиваясь) проводится оценка следующих элементов, с тем чтобы определить, требуется ли повторная проверка:
Скорость потока на единицу площади выше установленной.
Давление фильтра превышает проверенный перепад давления
Время фильтрации превышает время проверки
Увеличить объем фильтрации при неизменной площади фильтра
Изменение температуры фильтрации
Рецепты продуктов меняются
Изменить условия или способ стерилизации фильтра
Изменение производителя фильтра, изменение процесса производства фильтра или изменение мембранного или структурного состава фильтра
5.8 Проверка фильтрации газа
В дополнение к проверке фильтрации жидкости, описанной выше, для проверки фильтрации газа пользователь фильтра должен сначала оценить, охватывает ли сертификат производителя фильтра различные приложения в фактическом производстве. Следует оценить срок службы газовых фильтров и частоту их замены. Оценка должна учитывать следующие аспекты: целостность фильтра, внешний вид, количество стерилизации, рабочая температура, точка использования и так далее.
5.9 Одноразовая проверка системы фильтрации
Одноразовые системы фильтрации, помимо фильтров, обычно содержат и другие компоненты. При проверке следует в полной мере учитывать влияние других компонентов на безопасность и эффективность процессов и продуктов.
6. Использование бактерицидных фильтров, систем
6.1 Использование
Расположение установки фильтра должно облегчить его установку, демонтаж, обнаружение и другие операции и не должно влиять на его функции использования. Фильтр и поддерживающее его оборудование, земля, стены и другие соединения должны быть прочными и надежными. Фильтр между частями должен быть плотно соединен, хорошо запечатан, может выдерживать производственное рабочее давление, и нет утечки, деформации. Фильтр, фильтр перед установкой должны подтвердить его спецификации, модель, внешний вид в соответствии с требованиями. В процессе сборки следует максимально избегать загрязнения. Установка должна осуществляться в соответствии с инструкциями по использованию фильтра. Если на месте есть несколько спецификаций фильтра, информация фильтра должна быть подтверждена вторым лицом, обзор должен быть записан.
Чтобы уменьшить количество частиц, образующихся в фильтре, и других инородных веществ, влияющих на продукт, можно провести необходимую предварительную промывку установленной системы фильтрации стерилизации. Промывание должно осуществляться в сочетании с методами, предлагаемыми поставщиками. Способ промывки должен быть проверен. При нормальном функционировании объем промывки должен быть не ниже сертифицированного низкого объема промывки. После промывки следует использовать соответствующие методы для удаления жидкости.
Система фильтрации стерилизации должна быть оценена на предмет риска и, насколько это возможно, подтверждена герметичность. Закрытие системы вверх по течению фильтра может быть подтверждено такими способами, как поддержание давления и онлайн - тестирование целостности. Закрытие фильтра вниз по течению может быть подтверждено поддержанием давления, соответствующие параметры должны быть проверены.
Стерилизационная фильтрация должна проводиться в пределах установленных параметров технологического контроля, и для обеспечения эффективности стерилизационной фильтрации должны контролироваться и регистрироваться ключевые параметры, влияющие на эффективность стерилизационной фильтрации. Проекты контроля должны включать температуру, время, давление, перепад давления в верхнем и нижнем течении стерилизации; Параметры стерилизации системы, стерилизации стерильной приемной тары; Результаты тестов на целостность фильтров и т.д.
В дополнение к параметрам процесса, ключевая информация фильтра должна быть записана (например: номер груза, номер партии и серийный номер, или другой идентификационный номер) для облегчения отслеживания.
Должны быть разработаны учебные программы для предприятий, и в них должна быть включена подготовка, связанная с бактерицидными фильтрами. Обучение включает теоретические знания и практические навыки. Обучение теоретическим знаниям включает инструкции по использованию, принципы работы, соответствующие параметры и требования к проверке фильтров и систем фильтрации, предоставляемые производителями фильтров; Обучение навыкам работы включает в себя стандартные рабочие процедуры, используемые соответствующими фильтрующими элементами, такими как обучение проверке целостности, обучение операциям очистки и стерилизации, сушки, сохранения и т. Д., Обучение процессу фильтрации стерилизации продукта, обучение тестированию на герметичность системы и так далее. Персонал должен быть подвергнут теоретической и практической оценке, после того, как оценка будет завершена. В случае изменения системы или параметров и пересмотра содержания соответствующих стандартных оперативных инструкций персонал должен пройти переподготовку.
В случае отклонения процесса стерилизации необходимо провести углубленное исследование, чтобы выявить первопричину и принять корректирующие меры. Продукты, которые подвержены отклонениям, должны быть оценены с точки зрения риска.
6.2 Стерилизация
Перед использованием стерилизационный фильтр должен быть стерилизован (например, онлайн или оффлайн паровая стерилизация, радиационная стерилизация и т.д.). При проектировании и эксплуатации онлайновой паровой стерилизации основное внимание следует уделять переносимым перепадам высокого давления и температурам фильтра. До начала стерилизации неконденсационные газы и конденсат из системы должны выводиться из фильтров и трубопроводного оборудования. В процессе стерилизации внутренняя холодная точка фильтрационной системы должна достигать заданной температуры стерилизации. На протяжении всего процесса стерилизации перепад давления в верхнем и нижнем течении фильтра не может превышать большой перепад давления, который фильтр может выдержать при определенной температуре. После завершения стерилизации можно вводить чистый воздух или другие подходящие газы для охлаждения системы. При охлаждении необходимо поддерживать определенное положительное давление для поддержания системы в стерильном состоянии.
При стерилизации с помощью стерилизатора обычно применяется метод пульсирующей вакуумной стерилизации. Процесс стерилизации должен гарантировать, что фильтр может быть пробит паром, чтобы фильтр был стерилизован *. Независимо от того, используется ли фильтр в виде втулки из нержавеющей стали или капсульного фильтра, входной и выходной концы фильтра должны пропускать пар. Стерилизация должна проводиться с учетом параметров стерилизации, предоставляемых производителем фильтра. Высокая температура может привести к нестабильным свойствам полимерного материала на фильтре и может повлиять на физическую целостность фильтра или повысить уровень экстракта.
В стерилизационной фильтрации могут использоваться фильтры, одноразовые пакеты, шланги и другие устройства, эти предметы могут быть стерилизованы путем радиационной стерилизации. Фильтры, мешки и шланги, которые были подвергнуты радиационной стерилизации, обычно не должны подвергаться многократной стерилизации из - за эффекта кумулятивной дозы. При повторной паровой стерилизации уровень экстракта может быть увеличен, если не будет проверено облучение стерилизующим фильтром и повторная стерилизация паром.
При стерилизации с помощью онлайнового пара в цистерне может использоваться обратный вход пара, то есть пар вводится непосредственно в цистерну, а затем проходит через фильтр вниз по течению от фильтра респиратора и выводится вверх по течению. Однако следует контролировать обратный перепад давления при стерилизации фильтра. Этот перепад давления должен поддерживаться в пределах допустимого перепада давления фильтра. При обратной стерилизации рекомендуется использовать фильтр с встроенным интерфейсом, а не прямой.
6.3 Тест на целостность
После использования бактерицидного фильтра его целостность должна быть проверена и задокументирована соответствующим методом. Перед использованием стерилизационного фильтра должна быть проведена оценка риска, чтобы определить, проводится ли тест на целостность и до или после стерилизации. При тестировании на целостность после стерилизации - перед использованием необходимо принять меры для обеспечения стерильности фильтра вниз по течению. Обычными методами проверки целостности являются испытание точки вспенивания, испытание на диффузионный / поступательный поток или испытание методом проникновения воды.
Дезинфицирующие средства, поступающие в чистые зоны * и B, должны быть стерилизованы путем стерилизации или с помощью других соответствующих методов. Если стерилизация осуществляется методом фильтрации, следует оценить соответствие между дезинфицирующим средством и выбранным фильтрующим материалом. После использования фильтр должен быть проверен на целостность.
Фильтры, используемые для непосредственного контакта с газами на поверхности стерильных жидкостей или стерильного оборудования, должны быть проверены на целостность после каждой или нескольких партий непрерывного производства. Для других приложений частота тестирования целостности может быть определена на основе результатов оценки риска. Испытания на целостность газовых фильтров, которые могут быть увлажнены жидкостью с низким поверхностным натяжением, для проверки точки вспенивания или диффузионного / поступательного потока; Также можно проверить методом проникновения воды. Приоритетным вариантом может быть метод проникновения воды.
Для избыточной фильтрации, после использования, основной фильтр должен быть проверен на целостность, если основной фильтр прошел тест на целостность, избыточный фильтр не должен быть проверен на целостность; Если тест целостности основного фильтра не удался, необходимо проверить целостность избыточного фильтра. Результаты проверки целостности резервных фильтров могут служить основой для выпуска продукта. Перед использованием стерилизационного фильтра необходимо определить, проводится ли тест на целостность с помощью оценки риска и какой фильтр первого или второго уровня должен быть проверен, а также до или после стерилизации фильтра. Тестирование после стерилизации должно учитывать необходимость обеспечения стерильности между двухуровневыми фильтрами.
В соответствии с технологическими потребностями и фактическими условиями может быть принято решение об использовании онлайнового или автономного тестирования целостности. Однако следует отметить, что проверка целостности - это проверка целостности всей системы фильтрации, а не только самого фильтра. Онлайн - тестирование может лучше гарантировать целостность соединений вверх и вниз по течению. Если условия онлайн - тестирования не могут быть выполнены, вы можете выбрать автономное тестирование целостности. На этом этапе фильтр должен быть полностью разобран в втулке и непосредственно протестирован, а фильтр не должен быть отделен от втулки из нержавеющей стали для отдельного испытания.
Принимая во внимание объективность результатов испытаний на целостность и надежность данных, автоматизированный тест на целостность должен использоваться, насколько это возможно, в ключевых точках использования. Автоматизированный тестер целостности должен перед использованием выполнить подтверждение установки, подтверждение работы и подтверждение производительности. Должны быть установлены правила эксплуатации для использования, очистки и обслуживания оборудования, а также регулярный план профилактического обслуживания (который должен включать требования к периодической проверке оборудования).
Для испытаний на целостность стерилизационного фильтра, увлажненного стандартной средой (водой или некоторыми спиртами), параметры должны быть установлены в соответствии с параметрами, предоставленными производителем фильтра, и этот параметр должен быть проверен производителем фильтра, чтобы доказать, что он связан с результатами бактериального удержания. Обычно этот параметр может быть получен на сертификате качества фильтра.
Если в практическом процессе необходимо смачивать нестандартной средой (как правило, фактическим продуктом) и проводить тест на целостность стерилизационного фильтра, то предельные значения теста на целостность, такие как точка вспенивания продукта или стандарт потока диффузии продукта, должны быть получены путем проверки фактического продукта в качестве увлажняющей среды.
Должны быть установлены стандартные рабочие процедуры для проверки целостности, включая методы испытаний, настройку параметров испытаний, свойства и температуру смачивающей жидкости, рабочий процесс смачивания (например, давление, время и скорость потока), испытываемый газ, требования к регистрации данных и т.д.
Решения по результатам испытаний на целостность не должны непосредственно рассматриваться как "пройденные / непроходимые", а должны быть полностью записаны и проверены конкретные значения результатов испытаний или данные процесса в отчете автоматического тестера целостности.
Если тест на целостность не удался, необходимо зарегистрировать и провести расследование. К числу факторов, которые могут быть рассмотрены, относятся: недостаточная увлажнение, остаточные продукты, неправильная установка фильтров, системные утечки, неправильные фильтры, ошибки в настройках программ автоматизации и проблемы с испытательным оборудованием. При повторном тестировании в соответствии с результатами анализа должны быть приняты следующие меры, такие как улучшение условий увлажнения, усиление условий очистки, смачивание жидкостями с низким поверхностным натяжением, такими как спирты, проверка герметичности системы, проверка правильности типа фильтра, проверка настройки программы автоматизации и проверка оборудования. Процесс и результаты повторного тестирования должны быть полностью документированы.
6.4 Повторное использование
При проектировании и изготовлении жидкие стерилизаторные фильтры, как правило, учитывают только использование в одной партии или в нескольких последовательных производственных циклах. Но на практике фильтры иногда используются в процессе производства нескольких партий одного и того же продукта. Считается, что « повторное использование жидких стерилизационных фильтров» может быть определено как: многократная фильтрация для одного и того же жидкого продукта. Следующие случаи относятся к повторному использованию жидких фильтров:
(1) Промывание между партиями
(2) Промывание и стерилизация между партиями
(3) Промывание, очистка и стерилизация между партиями
Возможность повторного использования фильтров оценивается путем оценки рисков на основе полного понимания рисков, связанных с продуктами и процессами. К факторам риска относятся: проникновение бактерий, дефект целостности фильтра, увеличение количества экстрактов, применимость методов очистки к очистке компонентов в продукте, влияние остатков продукта (или стерилизованных производных компонентов) на риск качества следующей партии продукта, преждевременная блокировка фильтра, изменения производительности, вызванные старением компонентов фильтра и т. Д. Оценка должна учитывать индивидуальные различия, обеспечивать адекватную проверку и поддержку данных и должна постоянно контролироваться в процессе использования.
6.5 Особые соображения для газовых фильтров
Из - за гидрофобности фильтра, газовый фильтр позволяет газу свободно проходить. Однако конденсат, образующийся в результате изменения температуры в системе или окружающей среде, может привести к плохой фильтрации газа, а в тяжелых случаях к повреждению системы или фильтра. В случае необходимости в разумном месте на фильтрующем трубопроводе должно быть установлено устройство для сброса конденсата. Для дыхательных фильтров цистерны решение о том, следует ли устанавливать обогревательную втулку, должно приниматься в соответствии с фактическими обстоятельствами для обеспечения плавного прохождения газа через фильтр.
6.6 Одноразовая система фильтрации
Из - за особенностей предварительной стерилизации одноразовой системы фильтрации при разборке упаковки необходимо подтвердить: исправна ли внешняя упаковка; Продукт остается в силе; На упаковке имеется этикетка предварительной стерилизации и может быть установлено, что она была предварительно стерилизована; Правильность компонентов; Были ли повреждены, видимые гетерогенные вещества и т.д.
При установке необходимо позаботиться о том, чтобы не нарушать стерильность системы вниз по течению, и поощрять использование стерильных разъемов для снижения риска.
При принятии решения о том, следует ли проводить проверку целостности одноразовой системы фильтрации до ее использования, оценка риска должна основываться на следующих факторах (но не ограничиваться ими):
Оцените последствия отказа целостности фильтра, включая возможность введения нестерильных продуктов в стерильные зоны
Оценка риска загрязнения, вызванного дополнительными компонентами и операциями
Возможность обнаружения возможных повреждений.
Возможность разрушения стерильности нижнего течения фильтра при тестировании на целостность перед использованием - после стерилизации
Может ли увлажняющая жидкость разбавить продукт или повлиять на качество продукта
Последствия дополнительного времени для чувствительных во времени процессов
7. Процессы антибактериальной фильтрации
В отличие от стерилизации, антибактериальная фильтрация - это процесс фильтрации, который снижает уровень микробного загрязнения в фильтруемой среде до приемлемого уровня с помощью фильтрации.
Антибактериальная фильтрация обычно спроектирована на переднем конце процесса наполнения стерильного препарата, произведенного в процессе окончательной стерилизации, или на переднем крае процесса стерилизации стерильного агента, произведенного в процессе окончательной стерилизации. Целью антибактериальной фильтрации является приведение уровней микробного загрязнения до окончательной стерилизации или стерилизации продукта в соответствие с ожиданиями.
Системы антибактериальной фильтрации должны использовать фильтры с апертурой 0,45 микрон или 0,22 микрон (или менее) для получения приемлемого уровня микробного загрязнения. Система фильтрации должна быть спроектирована таким образом, чтобы можно было контролировать технологические параметры и результаты, с учетом таких факторов, как размер фильтра, количество фильтрующего раствора, время фильтрации, перепад давления фильтра, способ и время приема и хранения раствора. Поскольку жидкость до и после фильтрации не стерильна, при проектировании следует учитывать изменения уровня микробного загрязнения в жидкости.
Проверка должна подтвердить, что антибактериальный фильтр не оказывает негативного воздействия на жидкость. Проверка процесса антибактериальной фильтрации может быть частью проверки процесса производства продукта.
Нормальная работа антибактериальной фильтрации является важной мерой для обеспечения приемлемого уровня микробного загрязнения до окончательной стерилизации (или стерилизации) продукта. Проверка процесса антибактериальной фильтрации должна включать химическую совместимость, экстракт / выщелачивание и адсорбцию. Следует установить соответствующие стандартные правила работы для регулирования использования фильтров, таких как установка, подключение к системе, дезинфекция или стерилизация, проверка целостности и другие операции; Следует разработать ключевые технологические параметры процесса антибактериальной фильтрации, такие как перепад давления фильтрации, время фильтрации и т.д.
При повторном использовании фильтрующего фильтра также должен быть выполнен эффект очистки, количество полистерилизации (или дезинфекции) и другие проверки. Повторное использование фильтрующих элементов не должно иметь неблагоприятных последствий для фильтрующей среды, не увеличивая риск загрязнения продукта и перекрестного загрязнения. Повторно используемые фильтры не должны использоваться для различных типов продуктов, должны быть установлены стандартные рабочие процедуры для управления повторного использования фильтров очистки, стерилизации, хранения, маркировки и других важных вопросов.
8. Толкование терминов
(1) Уровень микробного загрязнения: тип и количество микроорганизмов, присутствующих в сырье, исходном материале исходного препарата, промежуточном веществе или исходном лекарстве.
(2) Адсорбция: процесс прилипания определенных компонентов фильтруемой среды к фильтрующей пленке (или фильтру), который может повлиять на состав и концентрацию фильтруемой среды.
(3) Стерилизационные фильтры: В соответствии с ASTM 838 - 15 фильтры бросаются с дефектными псевдоодноклеточными бактериями, уровень вызова которых превышает площадь эффективной фильтрации 1×107cfu / cm2, и после надлежащей проверки могут стабильно воспроизводиться фильтры, которые производят стерильный фильтр.
(4) Эффективная площадь фильтрации: общая площадь поверхности фильтра, которая может использоваться для фильтрации технологической среды.
5) Избыточная фильтрация: многоступенчатая система фильтрации, используемая для снижения риска стерилизации. Это означает, что перед окончательным стерилизационным фильтром устанавливается стерилизованный фильтр первого уровня и гарантируется стерильность между этими двумя фильтрами. В системе избыточной фильтрации уровень, близкий к конечной точке наполнения, обычно называется основным фильтром. Предыдущий уровень называется избыточным фильтром. В соответствии с условиями избыточной фильтрации, когда тест на целостность основного фильтра не удался, избыточный фильтр проходит тест, и продукт по - прежнему приемлем.
(6) Последовательная фильтрация: фильтрация с двумя или более одинаковыми или регрессивными отверстиями.
(7) Тест на целостность: неразрушающий физический тест, связанный с способностью фильтра / фильтрующего устройства удерживать бактерии.
Асептическое соединение: способ соединения, который соединяет две или более отдельных систем в нестерильной среде, не нарушая стерильности системы.
(9) Барьерные фильтры: фильтры, содержащие как гидрофобные, так и гидрофильные фильтры, которые одновременно фильтруют газ и жидкость.
(10) Испытание на химическую совместимость: проверка на отсутствие нежелательных реакций и взаимодействий между фильтром и фильтруемой средой.
(11) Одноразовая система фильтрации: решение для технологического оборудования фильтрации, обычно собранное из компонентов полимерного материала, образует полную систему фильтрации для однократной или поэтапной производственной деятельности, которая выбрасывается после однократного использования.
(12) Экстракт: химические вещества, которые могут быть извлечены из контактных поверхностей технологической среды фильтров и других компонентов материалов при особых условиях (например, органические растворители, особые температуры, ионная прочность, pH, время контакта и т.д.). Экстракт может отображать большинство (но не все) потенциальных выщелачиваний, которые могут быть обнаружены в технологической среде.
(13) Дифференциальные условия: вероятность провала процесса и продукта выше, чем при нормальных условиях или состояниях процесса, т.е. верхний и нижний пределы процесса в пределах стандартных эксплуатационных правил. Однако такие неблагоприятные условия не обязательно приводят к несоответствию продукции или процесса.
14) Выщелачивание: химические вещества, переносимые в фармацевтические продукты или технологические жидкости из материалов, контактирующих с продуктами или бесконтактными продуктами, в условиях хранения или обычных процессов. Выщелачивание может быть подмножеством экстракта или может включать экстракт в качестве реакции или продукта разложения.
(15) Модельный растворитель: экстракционный растворитель, имеющий те же или аналогичные физические, химические свойства, что и фактический фармацевтический состав. В качестве основы для выбора модельного растворителя используются pH фактического лекарственного средства, соответствующие концентрации органических растворителей и органических растворителей.
(16) Точка вспенивания: небольшое давление, необходимое для того, чтобы газ вытеснился из большого мембранного отверстия в полностью увлажненном пористом фильтре и образовал непрерывную стабилизацию или большое количество газа.
(17) Диффузионный поток \ \ прогрессивный поток: При давлении газа ниже точки вспенивания молекулы газа распространяются через полностью увлажненные мембранные отверстия до скорости потока газа вниз по течению от фильтрующей мембраны.
(18) Испытание методом проникновения воды: измерение сопротивления сухого гидрофобного фильтра увлажнению воды при определенном давлении. То есть при давлении ниже прорыва воды (вода проходит под давлением) измеряется « кажущийся » поток воды, образованный небольшим, но измеримым падением уровня.
(19) Многопартийное непрерывное производство: непрерывная работа без очистки, без стерилизации в середине режима производства нескольких партий.
(20) Конечная стерилизация: Продукт, который завершает окончательную герметизацию, подвергается стерилизации, чтобы вероятность выживания микроорганизмов в продукте (т. е. уровень стерильной гарантии, SAL) не была выше способа производства 10 - 6. Стандартное время стерилизации, обычно используемое методом гидротермальной стерилизации, должно превышать 8 минут. Обработка циркулирующего пара не является окончательной стерилизацией.
9 Справочные документы и руководства
[1] Кодекс управления качеством фармацевтического производства (пересмотренный в 2010 году) и приложения;
[2] Технический отчет PDA №40, Стерилизационная фильтрация газов;
[3] Технический отчет PDA №26, пересмотренный в 2008 году, Стерилизационная фильтрация жидкостей;
[4] USFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice, 2004 (Руководство USFDA для промышленности, стерильные лекарственные продукты, производимые асептической обработкой - текущая хорошая производственная практика, 2004);
Руководство ЕС по надлежащей производственной практике, Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств, 2008.